【概念】 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病,是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病,早期表现为记忆力减退,随病情进展,出现全面的认知功能衰退,日常生活能力进行性减退,可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征。【流行病学】 AD是老年期痴呆最常见的类型,占所有老年期痴呆患者的50~60%。65岁及以上老年人群AD患病率约为4%,在65岁~90岁之间年龄每增长5岁,患病率约增高1倍,85岁以上组增至23%。AD的主要危险因素是高龄,女性和遗传因素。近几年许多研究提示高脂饮食、病态肥胖、高血压、糖尿病、高血脂等血管危险因素也增高AD的患病风险。高教育水平、积极的社会活动、规律的运动锻炼可能是保护性因素。【发病机制】AD的确切发病机制尚不明确,认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说,其中影响较广的是β类淀粉样蛋白(β amyloid peptide, Aβ)级联假说(the amyloid cascade hypothesis)。1.淀粉样蛋白级联假说 β类淀粉样蛋白是脑内的正常产物。Aβ主要有Aβ1~40、Aβ1~42和Aβ1~43三种类型,Aβ42/43为β片层结构,疏水性强,容易沉积,具有神经毒性。AD患者脑内Aβ42/43增多,增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心,引发一系列病理过程,最终导致神经元减少,递质异常,引发临床认知和行为症状。 2.Tau蛋白异常磷酸化假说 tau蛋白是一种微管相关蛋白,通过与微管结合,维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化,过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝,形成神经原纤维缠结的主要成分,产生神经毒性。另一方面,由于正常的tau蛋白减少,导致微管溃变,使轴浆运输中止或紊乱,导致轴突变性,神经元死亡。3. 遗传假说 依据发病年龄,AD可分为早发性AD(<65岁)(early-onset Alzheimer’s disease, EOAD)和晚发性AD(≥65岁)(late-onset Alzheimer’s disease, LOAD)两种;按有无家族遗传史可分为家族性AD(familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性AD(sporadic Alzheimer’s disease, SAD)。FAD多为早发性,约占AD总数的10%,呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变:APP基因、早老素1(presenilin 1, PS1)基因及早老素2(presenilin 2, PS2)基因突变。载脂蛋白E(apolipoprotein, ApoE)ε4基因型 (ApoEε4)是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。4. 神经递质假说 AD患者脑内存在多种神经递质的异常,如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等。5.其他因素和假说 关于AD的发病机制,存在其他假说,如氧化应激假说、微循环障碍假说,但这些因素均与Aβ有关,或者导致Aβ增多,或参与Aβ级联反应,从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。【临床表现】AD常在40岁~90岁之间发病,尤其常见于老年期(65岁以后),部分发病于老年前期(早发性AD)。临床起病隐袭,持续进展,以情景记忆障碍为早期突出的表现,随病情进展,认知功能全面衰退,妨碍日常活动能力,常在疾病的某一阶段出现精神行为症状。到了疾病的晚期,可以出现步态异常和抽搐。最终卧床。1.认知功能障碍 认知功能障碍是AD的核心症状。(1)记忆力障碍 AD患者早期突出症状是情景记忆障碍,患者回忆不起来最近发生的事,常忘记东西放置的位置,甚至忘记上一餐吃的饭菜,典型者反复诉说同一件事,反复询问同一个问题,部分患者由于找不到东西发生被偷妄想。(2)定向力障碍 病程早期即可出现时间定向障碍,患者不知道现的年份、季节,不知道几月几日和星期几。至轻中度阶段,患者地点定向障碍,容易迷路走失。至重度,患者在室内也迷路,不能认识自己的亲人,甚至不认识自己。(3)执行功能障碍 AD患者在早期即出现执行功能异常,患者动机下降,思维僵化、刻板,不能适应新的环境,解决问题的能力下降。(4)失语 早期AD患者即可出现语言障碍,语言空洞,可出现明显的书写障碍。随病情进展,阅读和书写能力进一步减退,口语缺乏实质内容,缺乏逻辑。重度患者出现刻板语言,终末期患者缄默。2.日常活动能力减退 上述认知功能障碍导致患者的日常生活能力减退。轻度AD患者的复杂日常能力损害,如工作、独立购物、独立出行、做饭等均可出现困难;至中度,患者的基本日常能力亦衰退,不能完全自理,洗澡、穿衣需要别人的指导和帮助;重度患者日常能力严重丧失,吃饭、二便等亦需要帮助。终末期患者不能进食,完全需要别人的照料。3.精神行为症状 行为和精神症状常见于AD患者,其中淡漠、抑郁、激越、睡眠异常最常见。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠。至疾病中、晚期,其他如睡眠异常、幻觉、妄想等精神症状和多动、游走、攻击等行为症状亦常见。4.神经系统体征 AD患者早期无神经系统局灶体征,如存在局灶体征,应怀疑AD的诊断。神经系统体征常到病情晚期才出现,表现为平衡障碍、步态异常、肌张力增高、肌阵挛等。患者最后完全丧失站立、行走能力,长期卧床。【辅助检查】1.常规血、尿、生化检查 AD患者常规血、尿、生化检查正常。对患者进行血、尿、生化检查有2种作用:① 排除其他原因导致的痴呆,如肝肾功能不全、VB12缺乏等;② 确定患者是否出现并发症及指导治疗,如贫血、电解质紊乱、感染等。2.脑脊液检查 AD患者常规脑脊液检查正常。特异性生化指标检测可以发现Aβ42降低、总tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增加,有辅助诊断价值。3.结构影像检查 早期以海马和内侧颞叶为主的脑萎缩,晚期广泛脑萎缩,以颞叶、顶叶和额叶前部灰质萎缩为主。CT检查经济方便,但MRI更敏感。4.基因检测 对常染色体显性遗传的AD家系应当进行基因检查,确定突变基因。对家系中未发病的成员进行突变基因的检查,可以帮助预测将来是否发病。【诊断和鉴别诊断】老年隐袭起病,早期情景记忆障碍突出,病情持续进展,出现智能的全面衰退,病情中晚期出现精神行为症状,早期无神经系统体征,影像学以海马和颞叶萎缩为主,排除其他疾病导致的认知减退,可以诊断为临床很可能的AD。确诊需要病理。 AD应与其他原因导致的痴呆鉴别,合并有幻觉、抑郁和精神行为症状的AD应与谵妄、抑郁证和精神分裂症鉴别。轻度AD还应与良性健忘鉴别。1. 轻度AD与良性健忘鉴别 应当及早鉴别良性健忘和早期AD,解除老人的思想负担。表1 轻度AD与良性健忘鉴别轻度AD良性健忘记忆障碍严重,提示没有帮助事后很可能再想起来,提示有帮助记忆检查较正常人或较以往明显减退记忆检查常正常记忆障碍对生活有肯定的影响一般不影响生活其他认知功能有其他认知功能障碍,如定向力、视空间功能等其他认知功能正常日常能力较以往减退可正常独立的生活情感性格可变化明显无明显变化进展情况数年内持续进展常保持稳定2. AD与其他原因导致的痴呆鉴别 痴呆是一类综合症,多种原因可以导致痴呆,不同痴呆类型治疗及预后不同,应进行鉴别。(1)血管性痴呆常相对突然起病(以天到周计),呈波动性进程,常伴有肢体的偏瘫等卒中的体征,头CT或MRI上常有明确的卒中病灶。然而,需要注意的是,皮质下小血管性痴呆起病相对隐匿,发展进程较缓慢,有时难以与AD区别。(2)额颞叶变性 额颞叶变性是一种相对少见的脑退行性变,常发生于老年前期,以行为人格改变(额颞叶痴呆)或语言障碍(进行性非流利性失语和语义性痴呆)为早期突出的表现,记忆力、定向力和视空间功能早期相对保留,影像学以额叶和前颞叶萎缩为主。(3)路易体痴呆 路易体痴呆3个核心症状为波动性认知障碍、帕金森综合征、鲜明的视幻觉。另外,患者对抗精神病药物过度敏感。而AD患者的认知障碍为持续性,幻觉和帕金森症状出现于疾病的晚期,可资鉴别。AD还应与其他皮质下痴呆(如帕金森病、亨廷顿病、肝豆状核变性和进行性核上性麻痹等)鉴别,亦需要注意排除朊蛋白病和其他感染性脑病痴呆、正常颅压性脑积水、代谢性及中毒性痴呆等。【治疗】目前,尚无特效药物能够阻止或逆转病程。AD治疗的目的是延缓疾病的进展,改善患者的生活质量,减轻家属的负担。治疗原则是:① 早防早治 尽早识别AD,争取在疾病的早期进行治疗;② 长期治疗 AD是一种慢性持续进展性疾病,需要长期规律服药;③ 定期随访 评价药物的疗效和副作用,评价疾病的进展,调整药物和治疗方案;④ 加强护理 患者多死于并发症,因此,加强日常护理、防治并发症有重要意义。对AD的治疗包括以下几个方面。1.改善认知和生活能力 包括药物和非药物两个方面。(1)非药物措施 有研究提示,脑力活动、认知锻炼可能能够改善患者的认知功能,或减缓认知功能的下降。应当尽量让患者进行一定的活动,如读书、看报、拼图等,应当尽可能保持患者存在的能力,照料者不要一切代劳。(2)药物治疗 目前,治疗AD的药物有2类:胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀,国产药物为石山碱甲)和兴奋性氨基酸受体拮抗剂(盐酸美金刚)。总体选用原则是:① 轻度AD患者首选胆碱酯酶抑制剂,如一种无效可换另一种,如均无效,可换用或加用兴奋性氨基酸受体拮抗剂;② 中度患者可以首选两类药物中的任一类,如一种胆碱酯酶抑制剂无效可换用其他胆碱酯酶抑制剂或加用兴奋性氨基酸受体拮抗剂;③ 重度患者首选兴奋性氨基酸受体拮抗剂,如无效,可换用或加用胆碱酯酶抑制剂。④同时要注意两类药物的禁忌症,对一种药物存在禁忌或相对禁忌症的患者可首选另一种药物。另外,盐酸美金刚对AD患者的激越有一定改善作用,对年老体弱、精神行为症状明显的患者可考虑优先选用。其他药物包括:① 促智药 吡咯烷酮类药物如吡拉西坦、茴拉西坦(又称阿尼西坦)和奥拉西坦;② 麦角生物碱类药物 二氢麦角碱、麦角溴烟酯;③ 银杏叶提取物。这些药物可能有效,临床可以尝试使用,但研究结果不一致。2.控制精神和行为症状 包括药物和非药物2种手段精神行为症状在痴呆患者中常见,增加患者的死亡率,加重照料者的负担,及时有效控制精神行为症状可以提高病人和家属的生活质量。目前改善精神行为治疗主要有非药物和药物治疗两种方法。 (1)非药物治疗 主要包括对病人和照料者的心理干预,是改善精神行为的首选治疗方法。照料者要尊重患者,语言亲切,同时保持环境的安全和相对安静,以避免诱发患者的精神行为症状。在进行非药物治疗前,需要对患者的行为和情感变化进行分析,确定原因或触发点,以便正确、有的放矢的治疗。治疗后应该检查治疗效果,对症状进行再评估,以指导下一步治疗。(2)药物治疗抑郁 目前选择性5羟色胺再摄取抑制剂在老年人中应用较多,此类药物包括氟西汀(百忧解)、帕罗西汀(赛乐特)、西酞普兰、舍曲林等。焦虑 苯二氮卓类药物对改善焦虑疗效确切(如安定、罗拉等),但是因该类药物长期服用可出现耐药性和依赖,临床应用此类药物治疗焦虑应选择短效制剂,且最长疗程不超过4周或间歇应用,也可以同时应用选择性5羟色胺再摄取抑制剂类药物如帕罗西汀、西肽普兰等,后者2周左右见效,之后停用安定类制剂。对于恐怖障碍或惊恐,可试用选择性5羟色胺再摄取抑制剂。幻觉、妄想、激越、攻击等精神病性症状盐酸美金刚对改善激越、攻击、躁动不安等症状有一定作用,可首先加用。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。当上述药物无效时,可选用新型非典型抗精神病药物如奎硫平、奥氮平、利培酮等,但是应当向家属讲明药物的副作用。使用中应当注意以下原则(1)低剂量起始;(2)缓慢增量;(3)增量间隔时间稍长;(4)尽量使用最小有效剂量;(5)可缓解病情,但不求完全控制;(6)注意药物间的相互作用;(7)治疗个体化。3.治疗并发症 AD的晚期,患者不能自行进食,步态不稳,最后卧床,此阶段常出现营养不良、跌倒、骨折、肺部或泌尿系感染、褥疮,应加强护理,防止这些并发症的发生,如出现并发症,应采取针对性的治疗措施。
阿尔茨海默病伴发抑郁的比例及危害 约有30-50%的阿尔茨海默病患者伴有抑郁。抑郁是阿尔茨海默病的危险因素,抑郁患者患阿尔茨海默病的风险增高。另一方面,抑郁症状加重阿尔茨海默病患者的认知障碍和日常能力,加速病情的进展。阿尔茨海默病伴发抑郁的原因 阿尔茨海默病患者出现抑郁情绪的原因是多方面的: (1)在病程早期,多数患者尚存在自知力,担心自己得了痴呆,产生绝望情绪; (2)阿尔茨海默病的主要病理变化——类淀粉蛋白沉积可导致抑郁情绪和行为; (3)抑郁与脑内神经递质(五羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺)的降低有关,阿尔茨海默病患者除乙酰胆碱减少以外,上述递质水平亦降低或失调,引起抑郁情绪; (4)大脑认知相关的脑区(如额叶、颞叶、海马等)同时负责情绪的调节,阿尔茨海默病患者上述脑区发生病理变化,在导致阿尔茨海默病的同时引起情绪紊乱及行为异常。 阿尔茨海默病伴发抑郁表现 阿尔茨海默病伴发抑郁的表现和没有阿尔茨海默病的老人有共同之处,如心境低落、兴趣减少、悲观失望、自卑绝望、乏力、食欲减退、睡眠障碍等(抑郁症状)和过分担心、紧张、提心吊胆、坐立不安(症状)。其不同之处在于很多患者主诉少或者不能说清楚自己的主观体验,只能通过对患者日常生活、行为、表情的仔细观察才能有所发现。这就需要家属在日常生活及交流中用心的去观察,需要医生在询问病情及查体时注意患者的肢体语言和行为。阿尔茨海默病伴发抑郁的用药原则 有阿尔茨海默病的抑郁患者治疗原则与非痴呆患者类似。三环和四环类抗抑郁药副作用大,一般不选用。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(如西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林)和多通道抗抑郁药(如文拉法辛、米氮平等)等新型药物副作用较少,且服用方便,一般优先选用。但是选用新型抗抑郁药物的时候亦要注意以下几点: (1)用药时候应选择对肝脏P450酶影响较小的药物,减少药物的相互作用,提高用药的安全性。阿尔茨海默病的患者常共患躯体疾病,同时使用多种药物,加用抗抑郁药物时应注意选用和其他药物相互作用小的药物(如西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林等)。 (2)根据患者抑郁的症状特征选用药物。对于伴有焦虑和躁动的患者选用具有一定镇静作用的药物(如:帕罗西汀、氟伏沙明)。对于淡漠、思睡的患者可以选用有激动作用的药物(如:氟西汀)。 (3)注意小量起始,缓慢加量。痴呆患者一般年龄较大,而且因为有阿尔茨海默病,对副作用不能很好的描述,为了更安全,建议小量起始,缓慢加量。新型抗抑郁药物可减少类淀粉蛋白沉积,改善阿尔茨海默病患者的认知功能,延缓疾病的进展 近十余年来,抑郁和阿尔茨海默病的关系以及抗抑郁药物治疗对阿尔茨海默病的作用受到广泛研究。研究发现,选择性五羟色胺再摄取抑制剂(西酞普兰,氟西汀,帕罗西汀)和5羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(文拉法辛)类抗抑郁药物可减少阿尔茨海默病动物模型及阿尔茨海默病患者脑内类淀粉蛋白的沉积,增加神经突触内单胺类神经递质的水平,提高脑内神经营养因子水平,调节兴奋性氨基酸受体,同时临床上能够改善患者的记忆和认知能力,减缓疾病的进展,改善疾病的进程。在现有的阿尔茨海默病治疗的基础上(胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂),新型抗抑郁药被认为是阿尔茨海默病的另一种合理有效的治疗药物。
一、什么是帕金森病痴呆? 帕金森病痴呆(Parkinson disease with dementia,PDD)是直接由帕金森病的病理改变所导致的痴呆。表现为PD发病1年或数年后出现缓慢进展的认知障碍,而且此认知障碍影响患者的日常生活能力。二、帕金森病患者都会出现痴呆症状吗? 据统计,帕金森病患者中痴呆患病率约为20%~40%,是一般人群的4~6倍。帕金森病病程达10年的患者中约70%~80%的患者最终发展为PDD。从帕金森病发病到痴呆的平均时间约为10年,但个体间存在很大差异。男性、高龄、受教育程度低、经济生活水平差、病程长、帕金森病情程度重、早期伴有认知障碍、早期伴有抑郁或精神异常的患者容易发展成痴呆。临床表现以运动迟缓和姿势或步态障碍为主者易进展成痴呆,而以震颤表现为主者较少出现痴呆。三、帕金森病痴呆有哪些临床表现? PDD的临床表现包括帕金森病的运动障碍症状、波动性的认知功能障碍和精神症状。1. 运动障碍 PDD患者的运动症状以姿势不稳、步态障碍、运动迟缓为主,震颤较少。而且运动症状对多巴类药物治疗的效果较差,容易出现幻觉等不良反应。2. 认知功能障碍 PDD的认知障碍主要表现为注意力下降(注意力波动、减退及警觉性下降)、执行能力下降(启动、组织、计划、抽象概括能力等下降)、精神运动速度减慢(信息的感知、分析、处理迟缓)、视空间辨别技能异常(视觉分辨力、物体形状辨别和空间结构等能力下降)、记忆提取障碍(所记事情自己不能想起,但给予提示有助回忆)。患者语言缓慢,言语低沉,但语言功能(语言的理解、命名、复述、阅读、书等能力)和定向力(对时间、地点和人物身份的认识能力)相对保留。3. 精神症状 除认知功能障碍外,PDD患者还可表现出其他多种精神症状,包括淡漠、抑郁、焦虑、睡眠障碍(失眠、日间睡眠增多、快速眼动期睡眠行为障碍)、激惹、躁动、谵妄、视幻觉等。四、如何诊断帕金森病痴呆? PDD诊断必须建立在确诊PD的基础上,简单可以归纳为以下几点:①患者符合原发帕金森病的标准;②认知障碍发生于帕金森病运动症状后,在帕金森病发病1年或数年后,患者出现缓慢进展的认知障碍;③认知障碍妨碍其工作或生活能力 (如工作、社会交往、家务能力等);④排除其他原因所导致的痴呆或精神障碍(如脑血管病、其他脑变性病、脑积水、维生素缺乏、药物导致的智能减退、谵妄等)。五、帕金森病痴呆与其他常见痴呆类型的区别?1. 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 阿尔茨海默病在我国俗称为“老年性痴呆”,是痴呆的最常见原因,约占所有老年痴呆患者的2/3。二者主要的区别在于AD患者以痴呆为主要表现,运动障碍一般出现在病程的中晚期,而PDD患者则相反,先出现明显的运动障碍,在病程的中晚期才出现认知障碍。另一个主要的区别是AD以记忆的储存障碍为突出表现,提示没有帮助,患者早期即出现时间地点识别能力损害,并逐渐进展为全面的痴呆。而PDD患者早期记忆储存和时间地点定向能力相对正常。2.血管性痴呆 血管性痴呆是指缺血性或出血性脑血管疾病引起的脑损害所致的痴呆,是老年人中第二位重要的痴呆类型。患者多有脑卒中病史,而且认知障碍与卒中有明确的时间关系,脑影像有明确的卒中病灶。但是腔隙状态的患者(脑内有非常多的腔隙性小梗塞灶)或者严重的白质病变患者临床可以表现为帕金森综合症和认知障碍,而缺乏明确的脑卒中病史,会误诊为PDD。需要专业的鉴别。3.路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB) 路易体痴呆与帕金森病痴呆有共同的病理基础(路易小体),临床表现也有一定的相似之处,表现为类似帕金森病的运动症状、波动性认知障碍和视幻觉。但是与帕金森病相比,DLB的认知障碍出现早而突出,运动障碍相对较轻,进展慢,多双侧对称(而帕金森多为单侧起病,随着时间进展到对侧肢体,呈N字形发展,而且运动障碍持续进展)。目前采用“1年原则”作为两者的鉴别诊断:如果痴呆在锥体外系运动症状出现后1年以上才发生,则倾向于诊断为PDD;如果痴呆先于运动症状出现,或者痴呆在运动症状出现后1年以内即发生,则倾向于诊断为DLB。六、帕金森病痴呆如何治疗? PDD的治疗包括3个方面:1.运动障碍的治疗 PDD患者锥体外系症状的治疗原则与原发性PD治疗相同,多巴胺药物仍为一线治疗药物。由于金刚烷胺和多巴胺受体激动剂易导致幻视等精神症状,不列入PDD的一线治疗药物。抗胆碱能药(如苯海索)对认知有损害,PDD患者应尽量避免使用。 2. 认知障碍的治疗 PDD患者脑内胆碱能缺乏,胆碱酯酶抑制剂可提高脑内乙酰胆碱水平,胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀和多奈哌齐是目前PDD治疗的主要药物。治疗剂量分别为6~12 mg/天和5~10 mg/天,应该从小剂最缓慢增加至治疗剂量。主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状,部分患者震颤症状可有轻度加重,但其他锥体外系症状无明显加重。 小样本的研究提示兴奋性氨基酸受体拮抗剂美金刚能够改善PDD患者的总体功能,治疗剂量10~20 mg/天。 3.精神症状的治疗 PDD患者出现幻视、错觉等精神症状时,应依次考虑减量或停用苯海索、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂及单胺氧化酶-B(MAO—B)抑制剂;若症状仍无改善,则将左旋多巴逐渐减量;胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀和多奈哌齐也可改善PDD的幻觉、妄想、淡漠、焦虑等症状;上述处理仍不能缓解症状时,再选择椎体外系副作用小的非典型抗精神病药(氯氮平或喹硫平)。氯氮平最大的副作用为粒细胞减少,服用该药的患者应定期复查粒细胞绝对值。上述2种药物都应该从小剂量开始,并争取以最小剂量获得最佳疗效。其他一些非典型抗精神病药物,如利培酮(fispefidone)、奥氮平(olanzapine)等可加重锥体外系症状,因而不推荐用于PDD精神症状的治疗。 PDD患者常伴有抑郁和焦虑,选择性5—羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)副作用较轻,目前是PDD患者伴抑郁或焦虑症状时的首选药物,起始治疗6~12周,维持治疗4—9个月,密切观察可能的并发症。参考文献:中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组. 帕金森病痴呆的诊断与治疗指南. 中华神经科杂志. 2011, 44(9): 635-637.陈晓春, 潘晓东. 帕金森病痴呆的诊断和治疗. 中国神经免疫学和神经病学杂志. 2010, 17(6):389-392.Aarsland D, Zaccai J, Brayne C. A systematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease. Mov Disord. 2005;20(10):1255-63.Emre M. Dementia associated with Parkinson's disease. Lancet Neurol. 2003 ;2(4):229-37.Dubois B, Burn D, Goetz C, et al. Diagnostic procedures for Parkinson's disease dementia: recommendations from the movement disorder society task force. Mov Disord. 2007 ;22(16):2314-24.Sorbi S, Hort J, Erkinjuntti T, et al. EFNS Scientist Panel on Dementia and Cognitive Neurology. EFNS-ENS Guidelines on the diagnosis and management of disorders associated with dementia. Eur J Neurol. 2012 Sep;19(9):1159-79. doi: 10.1111/j.1468-1331.2012.03784.x.
直播时间:2021年09月16日19:01主讲人:周爱红副主任医师首都医科大学宣武医院神经内科问题及答案:问题:主任可以送一次问诊机会吗问题:主任连迈了,您能接一下吗问题:主任好,可以连麦吗视频解答:点击这里查看详情>>>
不同侧别丘脑前核群卒中所致认知损害的特征【摘要】 目的 探讨左侧和右侧丘脑前核群卒中所致认知损害的特征。方法 对8例丘脑前核群卒中患者(左侧6例,右侧2例)进行广泛的认知测查,结果与80名正常对照的均值进行比较,确定患者损害的认知域。结果 6例左侧丘脑前核群卒中患者均有严重的言语性记忆障碍,3例患者的图形记忆亦受累,延迟回忆成绩下降更突出。5例患者有执行功能损害。2例右侧丘脑前核群卒中患者仅有轻度的言语性记忆障碍,图形记忆正常。结论 左侧丘脑前核群是记忆和认知的关键部位,损害可致严重的记忆和认知障碍。右侧丘脑前核群损害对记忆和认知的影响较小。丘脑水平语言和图形认知材料加工的侧别化并不恒定存在。【关键词】认知损害;丘脑前核丘脑卒中可引起明显的记忆障碍及其他认知功能损害,严重时导致痴呆。丘脑有众多核群,其中丘脑前核与额叶皮质、海马等联系广泛,在记忆环路中起着重要作用[1,2]。目前,对丘脑前核卒中所致认知障碍的特征仍不明确,左右不同侧别卒中所致认知障碍的差别亦待探讨。本研究应用广泛的认知评估,探讨左侧和右侧丘脑前核卒中所致认知损害的特征,为临床诊断提供依据。资料与方法一、研究对象患者来自2009年1月至2010年5月首都医科大学宣武医院脑卒中门诊,共8例发病急性期丘脑前核卒中患者(表1)。其中左侧卒中6例,右侧卒中2例。男6例,女2例,年龄45~72岁,受教育年限6~17年。例6左侧丘脑前核出血,其余均为梗死。6例左侧卒中患者均以突发记忆障碍、反应迟钝等高级皮层功能为主要症状,例2和例6患者伴有淡漠、自知力缺乏,例1伴有右侧肢体力弱,例4伴有头晕。例7和例8右侧卒中患者均以左侧肢体力弱为主要症状,但例8在进行认知评估时力弱已经恢复。国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分1例左侧和1例右侧卒中患者的得分为2分,其余均为0分。所有患者发病急性期均进行了头MRI或CT扫描证实。表 1 患者的人口学和临床特征特征例1例2例3例4例5例6例7例8正常对照性别(男/女)男男男男女男男女56/24年龄(岁)456546696061724565.85 (6.94)教育年限(年)11131768118810.00 (3.35)卒中侧别左侧左侧左侧左侧左侧左侧右侧右侧卒中类型梗死梗死梗死梗死梗死出血梗死梗死NISSH20000020MRI/CTMRI左侧丘脑前核T1低信号,T2高信号MRI左侧丘脑前核T1低信号,T2高信号MRI左侧丘脑前核T1低信号,T2高信号MRI左侧丘脑前核T1低信号,T2高信号MRI左侧丘脑前核T1低信号,T2高信号CT左侧丘脑前核高密度MRI右侧丘脑前核T1低信号,T2高信号MRI右侧丘脑前核T1低信号,T2高信号正常对照组80例,均为来自社区的健康志愿者,无神经或精神系统疾病,无智能障碍,无可能导致认知障碍的系统性疾病,临床痴呆评定量表评分0分。二、研究方法所有受试者进行广泛的认知测查,患者组在卒中3个月后进行评估。除简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)外,全部测验项目分为以下5个认知域:(1)注意力:汉化的韦氏成人智力量表(Chinese version of the Wechsler Adult Intelligence Test, WAIS-RC)数字广度顺背分测验[3]。(2)记忆力:言语性记忆采用WHO-UCLA 听觉词语学习测验(World Health Organization–University of California–Los Angeles Auditory Verbal Learning Test, WHO-UCLA AVLT)[4];视觉记忆采用简化的Rey复杂图形记忆测验[5]。(3)执行功能:对干扰的控制能力采用简短Stroop测验(24项,4种颜色)干扰部分(C部分)[6];思维灵活性采用语义分类流畅性测验(动物)[6];计划、逻辑能力采用WAIS-RC图片排列分测验(1、3、5、7项)[3];概念的形成和转换能力采用加利福尼亚卡片分类测验[7];抽象概括能力采用WAIS-RC相似性分测验(1、2、3、4项)[3];工作记忆采用WAIS-RC数字广度倒背分测验[3]。(4)信息处理速度:WAIS-RC数字符号分测验[3]和Stroop测验色块部分(A部分)[6]。(5)视空间结构技能:简短Rey复杂图形临摹[5]、WAIS-RC积木分测验(3、4、6、7项)[3]和画钟测验[8]。三、统计学方法采用SPSS11.5软件分析。以低于正常对照均值1.5个标准差为异常标准。结果表 2 患者认知测查结果和正常对照均值的比较认知测验例1例2例3例4例5例6例7例8正常对照MMSE21*25*2821*25*27262728.83 (1.06)注意力:数字广度顺背878775*877.51 (0.87)言语性记忆(WHO-UCLA AVLT):即刻回忆(五遍平均)5.2*4.4*4.6*6.2*5.6*6.0*8*9*11.26(1.12)短时延迟回忆(3 m)0*2*4*2*1*2*111213.41 (1.36)长时延迟回忆(30 m)0*0*3*2*2*5*8*9*13.21 (1.17)再认(击中-虚报)5*1*9*10*9*7*11*1213.98 (1.05)视觉记忆(Rey图形):即刻记忆2*1113101110111012.48 (1.90)延迟回忆(30 m)0*1198*118*11912.12 (1.97)执行功能:Stroop 测验C错误反应5*13*35*/6*3342.30 (1.72)语义分类流畅(动物)5*14.0011.00*7*10*14141618.52 (3.47)图片排列4*81681012121111.58 (2.99)加利福尼亚卡片分类42*8646666.42 (1.18)数字广度倒背43*53*443*44.68 (0.93)信息处理速度:数字符号212112*242637201933.81 (9.46)Stroop测验A用时(S)30*241827*2525202218.24 (4.34)视空间结构技能:Rey图形临摹151316141515141314.63 (1.07)积木测验8*8*16161612121415.12 (2.43)注:* 低于正常均值的1.5个标准差。6例左侧丘脑前核卒中患者中,4例(例1、2、4、5)MMSE低于正常对照。6例患者均有严重的言语性记忆障碍,延迟回忆下降更严重。3例(例1、4、6)患者的图形记忆亦受累,但总体上,受累程度较言语性记忆轻。4例(例1、2、4、5)患者的多个执行功能测验成绩明显差于正常对照,另有例3患者有1项执行功能测验出现异常。信息处理速度异常见于3例(例1、3、4)患者。2例(例1和2)患者的视空间结构技能下降。综合判断,共有5例(例1、2、3、4、5)患者出现2个或以上的认知域损害(表2)。2例右侧丘脑前核卒中患者MMSE得分均正常,言语性记忆仅有轻度损害,图形记忆正常,例7数字广度倒背有轻微损害(表2)。讨论本研究中,全部6例左侧丘脑前核卒中患者均以记忆障碍、定向障碍、反应迟钝等高级皮层功能损害为起病症状,2例有淡漠、自知力缺乏等精神行为异常,只有1例伴有肢体力弱。3个月后复查,认知损害和精神行为异常仍持续存在,客观认知评估证实其中5例患者存在2个或以上认知域的异常。以上结果说明左侧丘脑前核是记忆和认知的关键部位,损害可导致持续的、严重的认知下降,而患者可缺乏感觉或运动系统阳性体征。国内外其他研究也提示左侧丘脑病变可导致持久的认知损害[2,9]。丘脑是各种感觉(嗅觉除外)传导的皮质下中枢和中继站,对运动系统、感觉系统、边缘系统、上行网状系统和大脑皮质的活动发生着重要影响。丘脑主要有前核群、内侧核群、外侧核群。丘脑前核为边缘系统的中继站,接受来自丘脑乳头体的纤维并发出纤维到扣带回,参与形成Papez环路(海马→穹窿→乳头体→乳头丘脑束→丘脑前核→扣带回→海马),在记忆和认知中起着重要作用[10]。正如本研究中的患者,丘脑前核病变可破坏这些环路的完整性,导致严重的记忆缺失、认知障碍及精神行为异常。本研究中6例左侧丘脑损害的患者病灶均累及前核,可以解释其临床认知症状。本研究中,2例右侧丘脑卒中患者的丘脑前核也均受累及,但患者只表现有轻微的言语性记忆障碍,提示相较于左侧,右侧丘脑前核卒中对认知的影响较小。但也有报道右侧丘脑卒中可导致全面性遗忘[11,12]。鉴于本研究中右侧卒中的患者例数过少,右侧丘脑卒中对认知的影响还需进一步的探讨。关于左右侧丘脑卒中所致认知损害的特征,一些文献报道,左侧丘脑卒中主要导致言语记忆障碍[1,13],而右侧病变导致视觉记忆或视空间功能损害[16],提示在丘脑水平存在语言和图形认知材料加工的侧别化。但是,关于这一假说仍有许多争议。有研究显示左侧或右侧丘脑卒中均可导致全面的遗忘[16,11],另有研究认为左侧卒中导致全面的遗忘,而右侧卒中导致图形记忆障碍[14-15]。在本研究中,6例左侧丘脑前核卒中患者均有严重的言语性记忆障碍,3例患者的图形记忆亦受累,其中1例较严重,而2例右侧丘脑前核卒中患者仅有轻度的言语性记忆障碍,图形记忆正常。提示左丘脑前核病变通常导致言语性记忆障碍,有时导致全面性遗忘,而右侧卒中图形记忆可以不受累,所以丘脑水平认知的侧别化并不恒定存在。参考文献(略)图1. 例3头MRI:弥散加权相示左侧丘脑前核高信号。图2. 例4头MRI:T2平扫显示左侧丘脑前核高信号。图3 例6 头CT:左侧丘脑前核高密度。
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病,是老年期痴呆最常见的类型。临床隐袭起病,表现为记忆力和认知功能持续恶化,日常生活能力进行性减退,可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制仍不明确。病理上以神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失及淀粉样血管病等为特征。一、阿尔茨海默病的发病机制AD的确切发病机制尚不明确,认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前有多种学说,其中影响较广的是β类淀粉样蛋白(β amyloid peptide, Aβ)级联假说(the amyloid cascade hypothesis)。1.淀粉样蛋白级联假说 该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节,可引发一系列病理过程,这些病理过程又进一步促进Aβ沉积,从而形成一种级联式放大反应。Aβ是脑内的正常产物,是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1~40、Aβ1~42和Aβ1~43三种类型,Aβ42/43为β片层结构,疏水性强,容易沉积,具有神经毒性。正常情况下90%为Aβ40,只有少量Aβ42/43。由于遗传等因素的作用(如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等),AD患者脑内Aβ42/Aβ40比例失衡,Aβ42/43增多。增多的Aβ42/43在脑内沉积形成老年斑的核心,可以激活小胶质细胞,引发炎性反应;可损害线粒体引起能量代谢障碍,氧自由基生成过多,导致氧化应激损害;可以激活细胞凋亡途径,介导细胞凋亡;还可通过激活蛋白激酶,促进tau蛋白异常磷酸化;Aβ还可以损害胆碱能神经元,引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积,产生正反馈的级联放大效应,最终导致神经元减少,递质异常,引发临床认知和行为症状。但Aβ沉积是否是AD发病的起始环节目前仍有争议,有研究发现淀粉样斑块出现早于神经原纤维缠结和神经元丢失,但另有研究发现AD病理改变最早出现在内嗅区,在没有Aβ沉积的情况下,此处出现神经原纤维缠结。2.Tau蛋白异常磷酸化假说 tau蛋白是一种微管相关蛋白,通过与微管结合,维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化,过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝,形成神经原纤维缠结的主要成分,产生神经毒性。另一方面,由于正常的tau蛋白减少,导致微管溃变,使轴浆运输中止或紊乱,导致轴突变性,神经元死亡。但是目前尚不能确定tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节,还是继发于Aβ异常。3.其他因素和假说 关于AD的发病机制,存在其他假说,如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等,但这些因素均与Aβ有关,或者导致Aβ增多,或参与Aβ级联反应,从不同侧面支持淀粉样蛋白级联假说。(1)遗传假说 依据发病年龄,AD可分为早发性AD(<65岁)(early-onset Alzheimer’s disease, EOAD)和晚发性AD(≥65岁)(late-onset Alzheimer’s disease, LOAD)两种;按有无家族遗传史可分为家族性AD(familial Alzheimer’s disease, FAD)和散发性AD(sporadic Alzheimer’s disease, SAD)。FAD多为早发性,约占AD总数的10%,呈常染色体显性遗传。已发现3个可以导致FAD的基因突变:位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1(presenilin 1, PS1)基因及位于1号染色体的早老素2(presenilin 2, PS2)基因突变。载脂蛋白E(apolipoprotein, ApoE)ε4基因型 (ApoEε4)是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和γ分泌酶先后水解产生Aβ,PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心,APP、PS1、PS2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ42/43。ApoE蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分,ApoE4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。(2)神经递质假说 AD患者脑内存在多种神经递质的异常,如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等,但以胆碱能系统障碍最严重,而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核,投射到海马和大脑皮质。研究证实AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失,胆碱乙酰转移酶减少,乙酰胆碱的合成和释放显著降低,其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。(3)其他尚包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说,但是其在AD病理生理过程中的作用尚不明了,多与Aβ异常沉积有关,可能同属淀粉样蛋白级联假说的范畴。二、阿尔茨海默病的病理生理改变AD患者大体病理主要为脑萎缩;镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。1.大体病理 主要是脑萎缩,患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大(图2-1)。脑萎缩始于内嗅皮层,随病情进展逐渐扩展至海马、内测颞叶、额顶区,而初级感觉和运动皮层(枕叶视皮层、中央前回和中央后回)相对保留。2.镜下病理 镜下病理改变主要为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、淀粉样血管变性,另外,还可见海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生、神经毡细丝等。(1)神经炎性斑又称老年斑(senile plaque, SP),是AD的主要病变之一。位于细胞外,其核心成分是含有40~43个氨基酸的Aβ,周围是由变性的轴突、树突、类淀粉纤维、胶质细胞突起和小胶质细胞组成的冠状物(图2-2)。SP可分为原始型或早期斑、经典型或成熟斑、燃尽型或致密斑三个阶段,可能和AD从早期到晚期的发展过程有关。SP在脑内的分布并不均匀,个体间差异较大,但总体上以海马、颞叶及额叶为集中区域。(2)神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)是AD的另一主要病理改变(图2-3),位于神经元胞浆内,其主要成分是异常磷酸化的微管相关tau蛋白。正常情况下,tau蛋白与微管结合,维持细胞骨架的稳定,在AD脑内,tau蛋白异常磷酸化,与微管结合点减少,异常磷酸化的tau蛋白自身结合,形成双股螺旋细丝,最终导致形成NFTs。NFTs在脑内的分布有一定的模式,以海马最多,其次是杏仁核和颞叶,晚期可扩展到额叶和颞顶联合皮层。其分布脑区和密度与痴呆的程度相关。(3)各种病理过程最终导致AD脑内神经元丢失,尤其以海马和基底前脑胆碱能神经元丢失严重(图2-4),神经元缺失可达47%。随病情进展,颞叶与额叶皮层也出现严重的神经元减少,初级感觉和运动皮层较少受累。(4)淀粉样脑血管病常见于AD患者,发生率接近90%,血管中的淀粉样物质与神经炎性斑和其他沉淀中的Aβ是相同的蛋白,病变血管主要位于软脑膜及脑皮质(图2-5)。AD患者的淀粉样血管病不同于单纯淀粉样变性脑血管病,后者是一独立的疾病,不伴AD的病理改变。
目前我科正进行一项“失语”患者的诊疗项目,可进行免费的智能、语言功能检查,部分患者可进行免费核磁检查,将作出正确的诊断,给予治疗方案。该活动带有一定的科研目的,但是对患者没有损害,还能提供方便和专业的诊治。有自发语言减少,找词困难,命名障碍等症状的患者欢迎咨询或来诊。
【发病机制】部分患者与tau基因突变有关。【临床表现】语义性痴呆又称额颞变性颞叶变异型(temporal variant of FTLD, tvFTLD),占额颞叶变性的40%。以进行性加重的语义记忆和理解障碍为特征性表现,患者对词语、物体、人物等语义知识的记忆丢失,表现为严重的命名和理解障碍,如不能命名纽扣、牙刷等物体,随病情进展,对其功能也失去记忆。患者自发语言为流利性,但言语空洞,缺乏实词,常用“东西”指代具体的物体,用“做”指代具体的行为动作,可伴失读和失写。可有行为变化,常表现强迫、刻板行为。在出现智能全面衰退前,语言功能损害至少持续2年或以上,随疾病进展,出现其他认知功能异常。病程晚期出现原始反射、运动不能、强直和震颤。【辅助检查】常规血、尿、脑脊液检查正常,神经心理评估和脑影像学检查对诊断和鉴别诊断有辅助作用。1.神经心理学评估 神经心理评估可帮助进行诊断和鉴别诊断。常用语义能力相关测试进行评测,包括图画命名、词画匹配、描述-命名、词定义任务(如呈现“鸭子”,要求受试者给出“生活在水里、扁嘴巴”等的相关描述)、归类任务(如呈现“狮子和老鼠,问是否属于同一类别)、语义范畴流畅性测验等,患者明显差于正常人。情景记忆、知觉、空间结构能力检查相对较好,但是语义障碍常影响其他认知测试,如问患者现在什么季节,患者由于不明白季节的含义,不能回答。2. 脑影像学语义性痴呆可见前颞叶萎缩,优势侧重于非优势侧。PET或SPECT显示相应部位代谢降低,较MRI出现更早,更敏感。【诊断标准】语义性痴呆的标准(1998)1.临床特征描述:语义(对词义的理解和物体的辨别)障碍是最早、最突出的症状,而且贯穿于疾病的全程。其他认知功能包括记忆不受损或相对保留。2.核心诊断特征:(1)隐袭起病,逐渐进展(2)语言障碍,具有以下特征:自发语言为流利性,言语空洞,持续进展;对字义的记忆丢失,表现为命名和理解障碍;语义性错语。或/和(3)感知觉障碍:面部失认 对熟人面部的认识和辨别障碍;联合失认 对物体的辨别障碍。(4)知觉匹配和图画再生能力保留(5)单个字词的复述能力保留(6)朗读和常用字的听写能力相对保留3.支持性诊断症状:(1)讲话和语言:强迫语言;使用特异词汇;无语音性错语;可朗读但不理解朗读的内容;计算正常。(2)行为障碍:缺乏同情心;兴趣狭窄,偏见;吝啬。(3)躯体症状:无或在病程晚期出现原始反射,运动不能、强直和震颤。4.实验室检查(1)神经心理:显著的语义缺失,不能理解词语的含义,不能命名或识别物体和面孔;语音和语法正常,感知觉的加工正常。(2)脑电图:正常(3)脑影像学(结构或功能):显著的前颞叶异常(对称或不对称)排除标准:(1)病史和临床表现:急性起病,由急性事件诱发;与起病相关的脑外伤;早期严重的记忆损害;空间定向力障碍;紧张慌乱语言,条理紊乱;肌阵挛;小脑症状;舞蹈手足徐动症。(2)实验室检查:脑影像显示病变主要累及中央沟后的结构或多发性的病灶;实验室检查提示有代谢性或者炎性病变如MS、梅毒、AIDS和单纯疱疹脑炎等【鉴别诊断】应与其他具有明显精神行为或语言障碍的疾病鉴别(包括阿尔茨海默病、路易体痴呆、精神分裂症、抑郁症、其他原因导致的单纯失语等)。鉴别要点是行为症状、语言障碍和其他认知障碍出现的先后顺序,以及神经心理评估和影像等辅助检查。【治疗】胆碱酯酶抑制剂通常无效,兴奋性氨基酸拮抗剂有一定改善作用。选择性5-HT再摄取抑制剂可以减少脱抑制、冲动、重复性行为和饮食异常。对于易激惹、好动、攻击行为的患者可给予小剂量安定或非典型抗精神病药物,但应从低剂量起始,缓慢增量,尽量使用最小有效剂量。